Перемогти рак силами свого організму: за що присудили Нобелівську премію з медицини

У понеділок, 1 жовтня, стали відомі імена перших нобелівських лауреатів цього року. Ними стали 70-річний професор Техаського університету в Остіні (США) Джеймс Еллісон і його 76-річний колега Тасуку Хондзьо з Кіотського університету (Японія). «Лауреати цього року показали, як різні стратегії стримування пригнічення імунної системи можуть бути використані в лікуванні раку. Їхні відкриття – знаменна віха в нашій боротьбі проти раку», - йдеться в заяві Шведської королівської академії наук. Пояснення Нобелівського комітету, чим займаються вчені, у чому значення їх робіт і чому вони вже стали справжнім проривом в онкології, наводить видання «112 Україна».

У цьому допоможе інфографіка, створена Нобелівським комітетом.

Зліва вгорі: Активація Т-лімфоцита вимагає, щоб рецептор кров'яного тільця зв'язувався зі структурами інших імунних клітин, розпізнаних як «чужі». Для активації Т-лімфоцитів необхідний білок, що функціонує, як їх прискорювач. CTLA-4 працює як гальмо, що блокує функцію цього підсилювача.

Зліва внизу: Антитіла (зеленого кольору) проти CTLA-4 блокують функцію гальмування, що призводить до активації Т-лімфоцитів, які починають атакувати ракові клітини.

Справа вгорі: PD-1 – ще один білок-гальмо, який пригнічує активацію Т-лімфоцитів.

Справа внизу: Антитіла до PD-1 пригнічують функцію гальмування, що веде до активації Т-лімфоцитів і дуже ефективної атаки на ракові клітини.



Рак щорічно вбиває мільйони людей. Для сучасної охорони здоров'я ця хвороба є однією з найбільших проблем і найсерйозніших викликів. Стимулюючи властиву нашій імунній системі здатність атакувати клітини пухлини, Нобелівські лауреати цього року заснували принципово новий підхід до лікування раку.

Джеймс П. Еллісон вивчав певний білок, який функціонує як гальмо імунної системи. Саме йому прийшла в голову революційна ідея: якщо змусити організм відпустити це гальмо, наші власні імунні клітини зможуть активізуватися і почати атакувати пухлини. А потім він розвинув свою концепцію в абсолютно новий підхід до лікування пацієнтів.

Паралельно з ним Тасуку Хондзьо виявив на імунних клітинах ще один особливий білок, ретельно вивчив його і зрештою виявив, що він також діє на них, як гальмо, але з іншим механізмом дії. Методи лікування, засновані на його відкритті, виявилися разюче ефективними в боротьбі з раком.

Еллісон і Хондзьо показали, як різні способи інгібування гальм імунної системи можуть бути використані для лікування раку. Видатні відкриття двох сьогоднішніх лауреатів стали віхою в нашій боротьбі проти раку.

Чи може наш власний імунітет брати участь в лікуванні раку?

Поняття «рак» включає в себе безліч захворювань, які характеризуються неконтрольованим зростанням аномальних клітин, здатних поширюватися на здорові органи і тканини. Для лікування цих хвороб застосовують цілий ряд методів, включаючи хірургічні (безпосереднє видалення пухлини), радіаційне опромінювання ураженої ділянки, та інші стратегії, частина з яких раніше вже були відзначені Нобелівськими преміями. Серед таких методів – гормональна терапія раку простати (Чарльз Хаггінс, премія за 1966 рік), хіміотерапія (Гертруда Елайон і Джордж Хітчингс, 1988 рік) і трансплантація кісткового мозку для лікування лейкемії (Едвард Томас, 1990 рік). Однак прогресуючий рак усе ще залишається важким для лікування захворюванням і нові терапевтичні стратегії, як і раніше вкрай необхідні.

У кінці 19 і на початку 20 століття зародилася концепція, згідно з якою активація власної імунної системи може бути ефективна проти ракових клітин. Пацієнтів, приміром, заражали хвороботворними бактеріями, щоб активувати захисні сили організму. Ці зусилля давали лише незначний ефект, однак одну з варіацій такого методу сьогодні застосовують в лікуванні раку сечового міхура.

Ставало зрозуміло, що вченим потрібно більше знань у цій області. Багато медиків та і біологів займалися інтенсивними фундаментальними дослідженнями, щоб розкрити основоположні механізми регуляції імунітету. Крім того, вони показали, як імунна система може розпізнавати ракові клітини. Незважаючи на значний науковий прогрес, спроби створити загальну нову стратегію боротьби з раком постійно стикалися з труднощами.

Прискорювачі та гальма в нашій імунній системі

Фундаментальною властивістю нашої імунної системи є здатність розпізнавати «своїх» і «чужих». «Своїми» вважаються власні клітини організму, а «чужими» – бактерії, віруси та інші загрози, здатні негативно впливати на організм. Імунітет розпізнає їх, швидко атакує і усуває. Ключовими «гравцями» оборони тут виступають Т-лімфоцити – особливий різновид білих кров'яних тілець. Було показано, що ці тільця мають рецептори, які зв'язуються з «чужими», маркують їх і змушують організм відповідати на цей виклик – виробляти захист або вбивати «чужинців». Але додаткові білки, які діють, як підсилювачі Т-лімфоцитів, також потрібні для повномасштабного запуску імунної відповіді (див. малюнок).

Чимало вчених брали участь у цьому важливому фундаментальному дослідженні, в результаті їм вдалося визначити також білки, які діють на Т-лімфоцити як гальма і пригнічують активацію імунітету. Цей складний баланс між підсилювачами і гальмами критично важливий для контролю над роботою імунної системи. Він забезпечує необхідний рівень її залучення до знищення «чужих» і, в той же час, не дає імунітету працювати надто активно, оскільки в такому разі він може почати знищувати клітини власного організму і спровокувати те, що в медицині називається аутоімунним захворюванням.

Новий принцип імунної терапії

У 1990 роках доктор Джеймс Еллісон вів свої лабораторні дослідження в Каліфорнійському університеті в Берклі. Він вивчав білок Т-лімфоцитів під назвою CTLA-4 і був одним з декількох вчених, які прийшли до висновку, що цей білок діє на Т-лімфоцит як гальмо, на автомобіль – блокує його роботу. Його колеги використовували механізм дії CTLA-4 для лікування аутоімунних хвороб. Однак у Еллісона в голові була зовсім інша ідея. Він вже виробив антитіло, яке може зв'язуватися з CTLA-4 і блокувати його функцію (див. малюнок). Тому вчений взявся за дослідження того, чи може блокування цього білка вимкнути гальма Т-лімфоцита і змусити імунну систему атакувати ракові клітини.

Свій перший експеримент Еллісон з колегами поставив в кінці 1994 року, а відразу після різдвяних канікул повторив його. Результати виявилися вражаючими. Хворих на рак лабораторних мишей вдалося вилікувати за допомогою терапії антитілами, які придушували гальмування імунної відповіді і розблокували протипухлинну активність Т-лімфоцитів.

Успіхи команди Еллісона не особливо зацікавили фармпромисловість, однак вчений продовжив свої дослідження і зайнявся розробкою стратегії лікування вже не для мишей, а для людей. Перспективні результати незабаром з'явилися у кількох дослідницьких груп, а в 2010 році важливе клінічне дослідження показало виражений ефект у пацієнтів з розвинутою меланомою – різновидом раку шкіри. У деяких пацієнтів сліди раку зникли повністю. Таких видатних результатів у цієї групи пацієнтів раніше домогтися не вдавалося.

Відкриття PD-1 і його важливість для лікування раку

У 1992 році, за кілька років до відкриття Еллісон, Тасуку Хондзьо відкрив PD-1 – ще один білок, виражений на поверхні Т-лімфоцитів. Вчений поставив за мету дослідити роль цього білка і розробив для цього цілу серію експериментів, які протягом багатьох років проводилися в його лабораторії в Кіотському університеті. Результати показали, що PD-1, подібно CTLA-4, функціонує як гальмо для Т-лімфоцитів, але механіка його роботи інакша (див. малюнок).

Досліди на тваринах показали, що блокування PD-1 також може стати перспективною стратегією в боротьбі з раком. Група Хондзьо та інші вчені довели це на практиці. Їх роботи відкрили шлях використанню цього білка при лікуванні пацієнтів. За відкриттям слідували клінічні випробування, і у 2012 році ключове дослідження продемонструвало явну ефективність лікування у пацієнтів з різними типами раку. Результати були вражаючими – лікування призводило до тривалої ремісії і навіть ймовірного зцілення у декількох пацієнтів з метастатичним раком, а адже колись це стан вважався практично невиліковним.

Імунотерапія раку сьогодні та в майбутньому

Після попередніх досліджень, які довели ефективність блокування білків CTLA-4 та PD-1, послідував значний розвиток методу. Тепер наука впевнена, що імунна терапія раку докорінно змінила результат лікування для певних груп пацієнтів з поширеним раком. Подібно до інших методів лікування раку, імунотерапія також має свої неприємні побічні ефекти, які можуть мати серйозні наслідки і навіть становити небезпеку для життя. Їх викликає надактивна імунна відповідь, яка веде до аутоімунних реакцій. Проте ця відповідь зазвичай є керуємою. А неперервні та інтенсивні дослідження в цій області спрямовані на з'ясування механізмів дії з метою вдосконалення терапії і зниження побічних ефектів.

З двох відзначених Нобелівською премією методів імунотерапії раку, спрямований на білок PD-1 виявився більш ефективним, та його позитивні результати спостерігаються при декількох типах раку, включаючи рак легенів, рак нирок, лімфому і меланому. Однак нові дослідження показують, що комбінована терапія, спрямована як на CTLA-4, так і на PD-1, може бути ще більш ефективною, чого вже вдалося досягти у пацієнтів з меланомою.

Таким чином Еллісон і Хондзьо надихнули вчених об'єднувати різні стратегії розгальмування імунної системи, щоб більш ефективно знищувати ракові клітини. Наразі проводиться чимало досліджень в області імунотерапії, спрямованої на більшість видів раку, і нові контрольні білки тестуються в якості її цілей.

Понад 100 років вчені намагалися залучити імунну систему до боротьби з раком. До відкриттів, зроблених Еллісоном і Хондзьо, поступ у цій області був вельми скромним. На цей час імунотерапія вже спричинила революцію в лікуванні раку і докорінно змінила уявлення медиків про те, як можна впоратися з цією проблемою.

---

Підписуйтесь на наш Telegram-канал, аби першими дізнаватись найактуальніші новини Волині, України та світу

---