Сьогодні понад сто фармкомпаній заявили, що працюють над створенням вакцини проти коронавірусу. Деякі з них розпочали або навіть провели перші етапи клінічних досліджень (тобто, випробувань на людях).

Але проблема в тому, що стосовно цих робіт у відкритих джерелах є дуже небагато серйозної наукової інформації, якій можна довіряти та аналізувати її.

Тому сьогодні я хочу розповісти про три проекти з розробки вакцини. Не можна стверджувати, що саме один із них або всі вони в підсумку виграють ці перегони.

Але саме про них сьогодні є найбільше достовірної інформації, яка дає змогу говорити про перші успіхи та складнощі на цьому шляху.

Складнощі створення вакцини

Процес розробки вакцини суттєво відрізняється від розробки лікувальних препаратів, незалежно від того, про які саме захворювання йдеться – про Covid-19 чи якісь інші. Він набагато складніший, і далеко не кожна фармкомпанія готова за нього взятися. Можна виділити принаймні три складних моменти на шляху створення вакцини.

Перший із них пов’язаний з тим, що розробка вакцин зазвичай не встигає за розвитком хвороби. Багато інфекційних хвороб можуть викликати спалахи – вони доволі швидко поширюються і можуть відносно швидко затухати й зовсім сходити нанівець. Так, наприклад, поводиться лихоманка Ебола, і так було з попередніми коронавірусними захворюваннями – SARS та MERS.

Складність полягає в тому, що доки спалах захворювання не стався – ви не можете розпочати розробку вакцини. А якщо він стався, ви вже спізнилися, бо людей треба захистити просто сьогодні. Коли ж ви нарешті розробили чи майже розробили вакцину, то спалах може завершитися, а ви навіть не встигли провести клінічні дослідження.

Подібна історія сталася із хворобою, викликаною вірусом Зіка. В 2016-2017 роках низка компаній взялися за розробку вакцини, але потім зупинилися на різних етапах, бо епідемія зійшла нанівець.

Другий складний момент: до вакцин висувають значно вищі вимоги безпеки, ніж до лікувальних препаратів. Річ у тім, що ліки дають хворим людям, яких потрібно вилікувати. І з ризиком побічних ефектів доводиться миритися, якщо на іншій шальці терезів лежать серйозні ускладнення чи навіть смерть від хвороби.

А вакцину дають здоровим людям, які, цілком імовірно, не заразяться цією недугою ніколи. Якщо ваша вакцина не є безпечною на сто чи майже сто відсотків, то ви пропонуєте їм отримати проблему на рівному місці. Наприклад, якщо навіть у 0,01% випадків вакцина викликає якісь небажані ускладнення, то на один мільйон вакцинованих у вас буде сотня людей, які раптом дістали негаразди зі здоров’ям або й гірше.

На жаль, історія знає подібні приклади. В 1976-му році адміністрація президента США Джеральда Форда всупереч застереженням ВООЗ поспіхом запустила в обіг неперевірену вакцину проти нового штаму вірусу грипу. Вакцинували 45 мільйонів людей і принаймні у 450 із них через це виник синдром Гієна-Барре, який може призвести до паралічу. В підсумку принаймні 30 вакцинованих людей померли. Якби вакцина пройшла належну перевірку безпеки, такого, звісно, не трапилося б.

Ще одна подібна історія сталася в 2017 році з експериментальною вакциною проти лихоманки Денге, коли ВООЗ нашвидкуруч запустила кампанію щеплення дітей на Філіппінах. Загалом вакцинували близько мільйона дітей, після чого кампанію довелося згортати: вакцина викликала значні ускладнення і забрала життя десяти дітей.

Третій момент, нарешті, пов’язаний із масштабами виробництва та логістикою. Для великої епідемії потрібно в стислі терміни виготовити мільйони чи сотні мільйонів доз вакцини і доправити їх у місце призначення зберігаючи холодовий ланцюжок (інакше вакцина просто зіпсується). Тому зазвичай вакцини розробляють великі фармкомпанії. А маленькі для цього намагаються заручитися підтримкою держави або знайти великих партнерів.

При цьому зазвичай розробка масштабного виробництва запускається вже після позитивних результатів клінічних випробувань, коли доведено ефективність та безпеку вакцини. Якщо вона не пройде випробувань (а таке з експериментальними вакцинами трапляється приблизно в 90% випадків), то витрати на виробництво виявляться марними.

Китайська векторна вакцина

У лютому, коли почали з’являтися перші повідомлення з Китаю про нову коронавірусну інфекцію, більшість фармацевтичних компаній не мали особливого бажання братися за розробку вакцини проти неї. По-перше, не зрозуміло було, як розвиватиметься ситуація, а по-друге, через усі ризики та складнощі, про які вже йшлося.

Але буквально за місяць-півтора ситуація змінилася, і мало не всі серйозні гравці долучилися до створення вакцини чи принаймні задекларували це.

Річ у тім, що багато компаній повідомляють про старт розробок, випускаючи прес-релізи, в яких із наукової точки зору вкрай мало цінної інформації. Добре, якщо після цього час від часу компанії повідомляють про хід розробки. Але загалом вони не зобов’язані це робити, і можна лише здогадуватися, яких успіхів вони досягли або які складнощі їх зупинили.

Наприклад, ще в середині квітня два досвідчених виробники вакцин Sanofi та GlaxoSmithKline повідомили про співпрацю з розробки спільної вакцини, але відтоді про результати їхньої роботи нічого не чути.

Водночас щодо розробки деяких вакцин є вже доволі вагомі дані. Перша вакцина, про яку я хочу розповісти, – це розробка китайської компанії CanSinoBIO, яка однією з перших включилася в роботу. По-перше, тому, що епідемія почалася саме в Китаї, і у CanSino була можливість проводити клінічні дослідження на місці. А по-друге, в неї вже були напрацювання щодо вакцини проти вірусу Ебола, які можна було застосувати в цьому випадку.

Їхня технологія не нова, і простими словами її можна описати так. Людину чи піддослідну тварину заражають одним із видів аденовірусу – Ad5 (звідси і назва вакцини Ad5-nCoV). Цей вірус не може зашкодити людині, він дуже добре досліджений і часто використовується в найрізноманітніших біологічних експериментах. Методами генної інженерії в молекулу ДНК цього вірусу вбудовують генетичний матеріал іншого. У цьому випадку це генетичний матеріал, що кодує синтез тих самих «шипів» (spike-proteins), які формують «корону» SARS-CoV-2 і відіграють основну роль у проникненні вірусу в клітини організму.

Вакцини такого типу називають векторними. Вектором тут є аденовірус Ad-5, завданням якого є доставити «вантаж» – генетичний матеріал того самого білка коронавірусу. Вже в клітині людини запускається зчитування генетичної інформації і синтез білка. Імунна система людини «бачить» цей білок і виробляє антитіла (тобто імунітет) для боротьби з ним. Якщо колись потім в організм людини потрапить справжній коронавірус – його зустрінуть антитіла, які не дадуть збуднику розмножитися і призвести до захворювання.

Китайська вакцина вже пройшла першу стадію клінічних досліджень, а отримані результати надрукував науковий журнал The Lancet. До речі, це перша наукова публікація клінічних досліджень вакцини від Covid-19.

Ми знаємо, що участь у випробуваннях брало 108 людей. Їх розділили на три групи, і учасники кожної отримали різну дозу вакцини. У більшості з них виробилися антитіла проти коронавірусу, а також спостерігалися ознаки клітинного імунітету. За попередніми даними, вакцина загалом безпечна.

Але є проблема, і вона була передбачуваною. Річ у тім, що саме цей вид аденовірусу, який використовують як «засіб доставки», сам по собі може викликати імунну відповідь в організмі людини. Ба більше, у багатьох людей вже присутні антитіла, спрямовані проти цього аденовірусу. Тому в певної частини учасників дослідження, які отримують вакцину із цим нешкідливим вірусом, імунна система успішно з ним бореться.

У клінічному дослідженні така ситуація спостерігалася приблизно в половини учасників: імунна система атакувала «засіб доставки», а не білок коронавірусу, закодований у «вантажі», що, вочевидь, ускладнює вироблення імунітету проти коронавірусу.

Наскільки це ускладнення є вагомими, і взагалі чи є перспективи у цієї вакцини, мають дати відповідь результати другої стадії випробувань, яка вже розпочалась. Також CanSino проводить перемовини з урядовими організаціями Канади щодо спільних клінічних випробувань та виробництва десятків мільйонів доз вакцини. А в самому Китаї цю вакцину вже схвалили для тимчасового використання серед військових.

У лабораторії імені Дженнера

Друга історія пов’язана із групою дослідників з Оксфордського університету, що працюють разом із великою шведсько-британською фармацевтичною компанією AstraZeneca. Ці вчені мають чималий досвід розробки вакцин, зокрема працювали над створенням вакцини проти першого SARS-CoV. Тоді результати були непоганими, але до клінічних випробувань справа так і не дійшла.

Їхня розробка загалом доволі схожа на те, що роблять китайські колеги із CanSinoBIO. Але в ролі вектора вони використовують інший вид аденовірусу, який заражає не людей, а шимпанзе. Вакцина має назву ChAdOx1-nCov19.

Щеплення в рамках першої стадії клінічних випробувань вже пройшли, але результати поки що не оголошують. Проте науковці вже запускають наступний етап клінічних досліджень (фаза 2/3), в якому мають взяти участь понад десять тисяч людей. Також AstraZeneca оголосила про підготовку до промислового виробництва і обіцяє випускати до 2 мільярдів доз на рік.

Останнім часом у медіа про цю вакцину пишуть як про лідера «перегонів». Але насправді із цією вакциною «не все так однозначно». Нещодавно значну дискусію викликали результати, описані в препринті (наукова стаття, яка ще не встигла пройти незалежне рецензування – ред.) дослідження цієї вакцини на макаках, в якому вчені робили висновок, що вакцина захистила мавп від зараження.

Проаналізувавши ці дані американський медичний експерт Вільям Газелтін піддав сумніву це твердження. Адже в одному з експериментів як у вакцинованих, так і в невакцинованих мавп після зараження коронавірусом виявили однакову кількість вірусної РНК, що свідчить про те, що ніякого захисту від Covid-19 не відбулось.

З іншого боку, гарною новиною є те, що після розтину в двох третин невакцинованих тварин були наявні ознаки вірусної пневмонії, а у вакцинованих – жодного такого випадку. Отже, можна зробити висновок, що Оксфордська вакцина не захищала від зараження, але хвороба мала значно легший перебіг. А звідси виникає припущення, що така вакцина може зменшити смертність від коронавірусу, але не зашкодить вірусу передаватися від людини до людини.

Чи справді це так, і якщо так, чи можна вплинути на це, зробивши щеплення декілька разів, та й узагалі, наскільки ця вакцина безпечна та надійна, мають відповісти результати тих самих клінічних досліджень.

Безстрашно і ризиковано

Третя історія про розробку американської компанії Moderna. Напевно, саме вона набула найбільшого публічного розголосу, і тому може здаватися, що ця розробка найперспективніша серед усіх. Але це не обов’язково так.

Для початку треба пояснити, в чому полягає «фішка» цієї компанії з точки зору біотехнології. Будь яка вакцина передбачає, що організм людини має виробити специфічні антитіла проти збудника хвороби, але при цьому не захворіти. Для цього в організм має потрапити або цілий ослаблений збудник, або якась його характерна частинка – білок, на який реагує імунна система.

Білок можна внести в різні способи. Вводити безпосередньо – в цьому разі вакцину називають рекомбінантною, і саме таку вакцину, наприклад, мають намір розробляти вищезгадані фармгіганти Sanofi та GlaxoSmithKline. Можна внести ДНК із закодованим білком, як ми бачили в попередніх прикладах. А можна використовувати і «проміжну ланку» на шляху від ДНК до синтезу білка, якою слугує «молекула-посередник» – матрична РНК (мРНК). Компанія Moderna пішла саме останнім шляхом, хоча досі у такий спосіб нікому не вдалося створити жодної вакцини.

Moderna була однією з перших, хто включився в перегони, і далі все робить дуже швидко. Лише за 42 дні вона розробила свій експериментальний препарат mRNA-1273 та провела доклінічні випробування на гризунах. А нещодавно з’явився препринт результатів цих досліджень. Із нього випливає, що після введення препарату в мишей справді сформувався імунітет, який захищав тварин від зараження принаймні протягом 13 тижнів. Що ще важливо – не спостерігалось жодних ознак ускладнень або помітних побічних ефектів.

Також Moderna швидко запустила першу стадію клінічних досліджень. Про її результати ми знаємо передусім із прес-релізу, який компанія представила в середині травня. Загалом у дослідженні брали участь 45 людей (три групи з різним дозуванням), але у прес-релізі йдеться про результати щодо лише восьми учасників. У них спостерігалось утворення нейтралізуючих антитіл приблизно в тих самих кількостях, що й у пацієнтів, які самостійно одужали після захворювання на Covid-19. При цьому якихось небезпечних проявів не спостерігалося.

Компанія вже запустила другу стадію клінічних випробувань, планує в липні розпочати масштабну третю стадію, і думає про майбутнє виробництво одного мільярда доз на рік.

Незважаючи на загалом позитивні новини, компанія Moderna отримує значну порцію критики. Наприклад, критикують рішення компанії обмежитись доклінічними випробуваннями на гризунах і не проводити їх на приматах. Це, звісно, можна спробувати частково виправдати нагальністю проблеми, проте цей крок доволі ризикований.

Незадоволення експертів викликає і те, як компанія презентує свої досягнення – без деталей та подробиць, створюючи надто багато нездорового хайпу та піару. Згадаймо про прес-реліз, з якого не можна зрозуміти, якою ж була реакція на вакцину більшості учасників випробування. Залишається очікувати детальніших результатів проведених клінічних випробувань і результатів наступних досліджень.

Поспішати повільно

Останнім часом можна почути багато прогнозів щодо того, коли може з’явитися вакцина проти SARS-CoV-2. Багато хто, звісно, сподівається, що це станеться якомога швидше, можливо, навіть до кінця поточного року. Але на мою думку, якщо вакцина з’явиться швидко, це буде привід щонайменше насторожитися: зроблена поспіхом і не перевірена належним чином вакцина може призвести до небажаних побічних ефектів, а це дасть сильний поштовх антивакцинаторському рухові.

Із того, що нам відомо сьогодні, створення вакцини проти SARS-CoV-2 не є неможливим. Щодо термінів, то я впевнений, що вакцини, схваленої FDA (Управління з продовольства і медикаментів США) або іншим авторитетним регулятором, не буде до кінця поточного року і, найімовірніше, не слід її чекати і наступного року. В нещодавнім інтерв’ю голова FDA Стівен Ган заявив, що «дані та наука (data and science) диктуватимуть, коли ми отримаємо безпечні та ефективні ліки та вакцини від Covid-19». І додав, що прискорення розробок не має «зрізати кутів» щодо оцінки безпеки та ефективності.

Цілком можливо, що коли вакцина з’явиться, епідемія вщухне чи зовсім припиниться. Але навіть попри це, розробляти вакцини різних типів, з різними механізмами дії, різними компаніями та науковими групами, однозначно треба.

Саме зараз відбувається багато цікавих досліджень, результати яких точно стануть у пригоді навіть після того, як пандемія Covid-19 піде в історію.

Іван Кондратов - кандидат хімічних наук, старший науковий співробітник Інституту біоорганічної хімії та нафтохімії ім. В. П. Кухаря НАН України, голова відділу медичної хімії НВП ЄНАМІН.

Текс опубліковано з Thromadske.